1887. március 21-én Érsekújváron született, szlovák származású patikussegéd apjától a keménységet, analfabéta mosónő anyjától a mindig új küzdelmekre kész akaraterőt kapta örökül.
Apja papi pályára szánta, ám fia a gimnázium első éve után rájött, hogy nincs kedve tanulni, a fizikai munka, az ember nyers erejével létrehozott alkotás lehetősége vonzotta, s lakatosinasnak állt. Győrött, majd Angyalföld gyáraiban dolgozott, belépett a Munkásegyletbe, sztrájkokban és tüntetésekben vett részt, olykor a munkanélküliséget is megtapasztalta.
1909-ben „világcsavargásra” indult, félig-meddig gyalog bejárta Ausztriát, Németországot, Belgiumot, Párizsba is eljutott. Alkalmi munkákból tengődött, közben megismerkedett a futurizmussal, az expresszionizmussal, a kubizmussal.
Hazatérve 1910-től jelentek meg írásai, melyekben útkeresésének, a társadalmi igazságtalanságok miatti keserűségének, a munkásság, a kisemmizett tömeg sorsával való együttérzésének adott hangot.
1915-ben indított A Tett című antimilitarista folyóiratát egy év múlva betiltották, ezután – némileg megszelídítve – Ma címmel indította újra. Belépett a szociáldemokrata pártba, a Tanácsköztársaság idején tagja volt az Írók Direktóriumának, s a Közoktatásügyi Népbiztosságon dolgozott. A művészet pártossága fölött vitába keveredett Kun Bélával, a polémia eltávolította a hivatalos baloldaltól, ám élete végéig baloldalinak tartotta magát.
A Tanácsköztársaság bukása után pár hónapig börtönben ült, majd első feleségével, Simon Jolán előadóművésszel – akit még 1908-ban, 21 évesen ismert meg, azonban csak húsz évvel később vett feleségül, 1928-ban –, Bécsbe emigrált.
Bécsben nagy nélkülözések között folytatta a Ma kapcsán megkezdett munkáját.
1920 májusában újraindítja a Má-t, amely eleinte még a hazai változatokhoz hasonlít, azonban 1921-ben a lap új tipográfiával jelenik meg, és az európai avantgard társ-fórumává válik. A számozott Kassák-versek a kor dadaista költészetével mutatnak rokonságot.
1922 őszén Kassák megnézi az új orosz művészek Berlinben rendezett kiállítását, és lassan a konstruktivizmus felé fordul, megteremti új műfaját, a képarchitektúrát. Az európai művészetekkel szoros kapcsolatot ápol.
1922-ben fiatalabb sógorai, Uitz Béla és Barta Sándor szakítanak a Kassák-körrel, így fellazul a Ma stabil gárdája.
1923-ban Moholy-Nagy Lászlóval két éve tartó együttműködésük is fellazul, melynek az Új Művészek könyve volt a legjelentősebb állomása.
Kassák heroikus küzdelme ellenére a Ma egyre nehezebben tudta magát fenntartani. A munkatársi gárda gyakran cserélődött, az első bécsi évek frissességét már nem tudja újra produkálni. 1924-25 folyamán már az összegzésről szól munkájuk.
Kassák ezután elkezdi megszervezni hazatérését, de mielőtt amnesztiát kapva visszatérne Magyarországra, 1926 júniusában még Párizsba látogat, ahol kiállítást is rendez képarchitektúráiból. Ez a látogatás személyesen is megerősíti korábbi kapcsolatait az európai avantgárd élcsapatával.
1926 őszén hazatelepül, decemberben pedig új folyóiratot indít Dokumentum címmel, amelyet a Ma utódlapjának tekint, amely azonban nem tudott gyökeret ereszteni a hazai művészeti életben, anyagi eszközök és érdeklődés híján alig fél évet élt.
Ekkora már Európa-szerte kifulladóban vannak az avantgárd mozgalmak, azonban Kassák ekkoriban kezdte publikálni önéletírását, az Egy ember életét, amely izgalmassá tette alakját. (Később az utolsó két fejezet miatt perbe fogták.)
A harmincas évek közepétől, felesége öngyilkossága után – amire Kassák más nőkhöz írt szerelmes versei is késztették –, művészete elkomorodott, egyre lassabban áramló szabad verseiben a magány, a bezártság érződött, felerősödött az emberi lét örök kérdései iránti kíváncsiság. Ez a folyamat a háború utáni időszakban is tovább folytatódott.
A Dokumentum folyóirat kudarcain okulva Kassák Munka címmel indított új folyóiratot, amelyet a munkásság politikai és kulturális műhelyévé szervezett. A korábbi Kassák-lapokba publikálók is jelentkeztek a Munka hasábjain, a folyóirat arculatát azonban már a körötte gyülekező szociáldemokrata szellemiségű fiatalok határozták meg. 1939-ben az ügyészség betiltotta a folyóiratot.
Kassák a második világháborút Budapesten vészelte át. Második feleségével Kárpáti (Karpeles) Klárával 1946-ban kötött házasságot. Nála 27 évvel fiatalabb feleségétől később elhidegült, ám Kárpáti Klára mindvégig kitartott mellette – a költő halála után az emlékéhez sem maradt hűtlen.
Kassák 1948-ban országgyűlési képviselő lett a Szociáldemokrata Párt színeiben. Hamar meggyűlt a baja a Rákosi-rendszerrel: művei 1949-től nem jelenhettek meg. 1956 után rehabilitálták, ám lényegében a „tűrt” kategóriába tartozott.
A ’60-as években – főként a nyugati emigránsoknak, pl. a párizsi Magyar Műhely körének köszönhetően – festészetével nemzetközileg is (el)ismertebbé vált, ám egyetlen kivételtől eltekintve Kassák nem utazhatott ki a saját külföldi kiállításaira.
1965-ben Kossuth-díjat kapott.
Kassák Lajos 1967. július 22-én halt meg Budapesten.